Struktura prostaglandyn, synteza, funkcje, inhibitory

Prostaglandyny Są to substancje podobne do hormonów produkcyjnych i lokalne działanie o wyjątkowo krótkim życiu, złożone z wielonienasyconych i natlenionych kwasów tłuszczowych, o szerokim spektrum silnych efektów mocy. Są one produkowane przez większość eukariotów i prawie wszystkie narządy i typy komórek.

Prostaglandyny (skrócone PG) zawdzięczają swoje imię, do którego zostali po raz pierwszy odizolowani z owiec. Są członkami rodziny niezbędnych kwasów tłuszczowych zwanych eikozanoidami, nawiązując do ich charakterystyki posiadania 20 węgli (greckiego korzenia „eikosi”, używanego do utworzenia tego terminu, oznacza dwadzieścia).

Źródło: Calvero. [Domena publiczna]

Pomimo ich wielofunkcyjności wszystkie prostaglandyny mają tę samą podstawową strukturę molekularną. Pochodzą one z kwasu arachidonowego, który z kolei wywodzi się z fosfolipidów błon komórkowych.

W razie potrzeby są one zwolnione, stosowane i rozkładane do nieaktywnych związków, wszystkie bez migrowania z tkanek, w których są syntetyzowane.

Prostaglandyny różnią się od hormonów w: 1) nie są wytwarzane przez wyspecjalizowane gruczoły; oraz 2) nie być przechowywane i nie są transportowane z miejsca syntezy. Ten ostatni fakt wynika z faktu, że degradują za kilka sekund. Czasami są one nazywane autokoidami lub hormonami tkankowymi.

[TOC]

Historia

W 1930 r. R. Kurzrok i c. C. Lieb powiedział, że ludzka endometrium macicy skurczyła się i zrelaksowana rytmicznie po wystawieniu na nasienie. W 1935 r. U. S. Von Euler powiedział, że ten rodzaj skurczu był spowodowany działaniem rodzaju nienasyconego lipidu do tego czasu nieznanego, który nazwał prostaglandyną.

W 1957 r. Bergström i J. Sjövall po raz pierwszy odniósł się do syntezy kwasu arachidonowego i izolacji w krystalicznej postaci prostagandyny (PGF_2α). W 1960 r. Autorzy ci oczyszczyli drugą prostaglandynę (PGE₂).

W latach 1962–1966 zespoły S. Bergström (we współpracy z B. Samuelsson) i D. DO. Van Dorp powiedział, że osiągnął syntezę PGE₂ z kwasu arakwidonowego i wyjaśniły krystaliczne struktury PGF_2α I PGE₂.

Odkrycia te pozwoliły na syntezę prostaglandyn w wystarczających ilościach do przeprowadzenia badań farmakologicznych. W 1971 r. J. R. Vane powiedział, że aspiryna i niesteroidalne środki przeciwzapalne hamują syntezę prostaglandyn.

Za badania nad prostaglandynami, s. von Euler w 1970 roku i s. Bergström, ur. Samuelsson i R. Vane w 1982 r. Otrzymali Nagrodę Nobla w zakresie medycyny i fizjologii.

Struktura

Prostaglandyny pochodzą z hipotetycznego lipidu, zwanego kwasem prostanowym, z 20 atomami węgla, z których liczba od 8 do 12 tworzą pierścień cyklopentano, a liczba od 1 do 7, i od 12 do 20, tworzą dwa paralele łańcucha ( zwane R1 i R2), które zaczynają się od wspomnianego pierścienia.

Istnieje 16 lub więcej prostaglandyn, głównie wyznaczonych akronimem PG, do którego dodaje się trzecia litera (A-I), która oznacza podstawniki pierścienia cyklopentano, oraz indeksja złożona z liczby, która oznacza ilość podwójnych linków w R1 i R2, a czasem także dla symbolu, który oznacza inne szczegóły strukturalne.

Podstawy pierścienia cykopentano mogą być, na przykład: a = ketony α,β-Nienaturowany (PGA); E = β-Hydroksykotony (PGE); F = 1,3-Diole (PGF). PGA-PGI to główne grupy prostaglandyn.

W przypadku PGF₂, Akronim wskazuje, że jest to prostaglandyna grupy F z dwoma podwójnymi wiązaniami w R1 i R2. W przypadku PGF_α, α Wskazuje, że grupa OH CARBON 9 znajduje się po tej samej stronie pierścienia cyklopentano co R1, podczas gdy w PGF_β, β Wskazuje inaczej.

Może ci służyć: zapylenie: proces, typy i znaczenie dla środowiska

Synteza

Synteza prostaglandyn wzrasta w bodźcach odpowiedzi, które zakłócają błony komórkowe, takie jak podrażnienia chemiczne, infekcje lub urazy mechaniczne. Mediatory zapalne, takie jak cytokiny i uzupełnienie, wyzwalają ten proces.

Hydroliza fosfolipazy do₂ sprawia, że ​​fosfolipidy błony komórkowej przekształcają się w kwas arachidonowy, prekursor do większości eikozanoidów. Kataliza cyklooksygenazy (enzymy Cox), zwane także syntezami prostaglandyn₂.

Komórki ludzkie wytwarzają dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. Miał one 60% homologii na poziomie aminokwasów i są podobne w strukturze trójwymiarowej, jednak są kodowane przez różne geny chromosomy.

COX-1 i COX-2 katalizują dwa etapy reakcji: 1) Tworzenie pierścienia rowerowego i dodanie dwóch lub₂, Aby utworzyć PGG₂; 2) Konwersja grupy hydroperoksydowej w grupie OH, tworząc PGH₂. Przez działanie innych enzymów, PGH₂ Przekształca się w inne prostaglandyny.

Pomimo katalizowania tych samych etapów reakcji, różnice w lokalizacji komórek, ekspresji, regulacji i wymaganiach podłoża między COX-1 i COX-2 określają, że każda inicjuje syntezę strukturalnie i funkcjonalnie różnych prostaglandyn.

Funkcje

Ponieważ spektrum jego działań i efektów fizjologicznych jest bardzo szerokie, trudno jest opracować wyczerpującą i szczegółową listę funkcji prostaglandyn.

Ogólnie rzecz biorąc, funkcje te można klasyfikować na podstawie dwóch zaangażowanych enzymów Cox (ostatnio istnienie trzeciego enzymu Coxa) zostało podniesione.

COX-1 promuje stałą syntezę prostaglandyn, niezbędną do codziennej homeostazy ciała, które modulują przepływ krwi, skurcz i rozluźnienie mięśni układów trawiennych i oddechowych, temperaturę, proliferację błony śluzowej żołądka i jelit.

COX-2 promuje przejściową syntezę prostaglandyn, niezbędną do ostatecznych procesów fizjologicznych lub do gojenia chorób lub uszkodzenia traumatycznego, które modulują zapalenie, gorączkę, ból, gojenie, adaptacja stresu nerek, odkładanie kości beleczkowej, owulacji, miejscowości, skurcze macicy i siła robocza.

Receptory

Aby spełnić szeroką gamę funkcji, prostaglandyny muszą być związane z receptorami (białka powierzchniowe, na które są ustalone) specyficzne dla komórek docelowych. Tryb działania prostaglandyn może zależy mniej od ich struktury molekularnej niż od tych receptorów.

Istnieją receptory prostaglandyn we wszystkich tkankach ciała. Chociaż te receptory mają wspólne cechy strukturalne, wykazują specyficzność wobec pierwotnych grup prostaglandyn.

Na przykład PGE₂ wiąże się z receptorami DP, EP_1, Ep₂, Ep₃ i Ep₄; PGI₂ wiąże się z odbiornikiem IP; PGF_2α dołącza do odbiornika FP; TXA₂ wiąże się z odbiornikiem TP.

Prostaglandyny i te receptory działają w połączeniu z grupą cząsteczek regulacyjnych zwanych białkami G, zdolnymi do wysyłania sygnałów przez błony komórkowe, które nazywa się transdukcją.

Poprzez złożony mechanizm molekularny białka G działają jako przełączniki, które można wyłączyć lub włączyć.

Może ci służyć: Toronjil: Charakterystyka, siedlisko, właściwości, uprawa, opieka

Zapalenie

Cztery klasyczne objawy stanu zapalnego to obrzęk, róż, wysoka temperatura i ból. Zapalenie Odpowiedź układu odpornościowego na urazy mechaniczne, środki chemiczne, oparzenia, infekcje i różne patologie. Jest to adaptacja, która zwykle pozwala leczyć tkanki i przywrócić równowagę fizjologiczną.

Trwałe zapalenie może być zaangażowane w rozwój chorób tkankowych i organicznych, zapalenia stawów, raka i autoimmunologicznych, sercowo -naczyniowych i neurodegeneracyjnych chorób. Trzy prostaglandyny, szczególnie PGE₂, PGI₂ i PGD₂, Mają fundamentalną rolę w rozwoju i czasu trwania stanu zapalnego.

PGE₂ Jest to najliczniejsza i funkcjonalnie zróżnicowana prostaglandyna. Jest to bardzo interesujące, ponieważ bierze udział w czterech klasycznych objawach stanu zapalnego.

Powodują wzrost obrzęku, różu i temperatury, ponieważ rozszerzenie tętnicze i przepuszczalność naczyń wzrasta. Powoduje ból, ponieważ działa bezpośrednio na układ nerwowy.

PGI₂ Jest to potężny rozszerzanie naczyń o wielkim znaczeniu w regulacji homeostazy serca. Jest to najliczniejsza prostaglandyna w płynie maziowym stawów artretycznych. PGD₂ Jest obecny w układzie nerwowym i w tkankach obwodowych. Obie prostaglandyny powodują ostry obrzęk i ból.

Inhibitory

Kwas acetylosalicylowy (AAC) lub aspiryna była kupcem od 1899 r. Przez niemiecką firmę farmaceutyczną Bayer. W 1971 r. Ustalono, że aspiryna działa hamującym syntezę prostaglandyn.

Forma AAC, poprzez acetylację, kowalencyjne wiązanie z aktywnym miejscem enzymów cykloksygenów (COX-1, COX-2). Ta reakcja jest nieodwracalna i generuje nieaktywny kompleks AAC-COX. W takim przypadku komórki muszą wytwarzać nowe cząsteczki Coxa, aby wznowić produkcję prostaglandyn.

Hamowanie produkcji prostaglandyn zmniejsza zapalenie i ból spowodowany przez nie. Jednak wpływają również inne ważne funkcje.

Prostaglandyny modulują regenerację błony śluzowej żołądka, która chroni żołądek własnych kwasów i enzymów. Utrata integralności tej błony śluzowej może powodować pojawienie się wrzodów.

Oprócz AAC, wiele innych niesteroidalnych anty -infalmatorie (NLPZ) działa hamującym syntezę prostaglandyn przez inaktywację enzymów COX.

Kilka NLPZ (w nawiasach niektórych z ich komercyjnych nazw) wspólnego użycia to: acetaminofen lub paracetamol (tylenol^®), Diklofenac (woltaran^®), Etodolac (lodina^®), Ibuprofen (motrin^®), Indometacyna^®), Ketoprofen (orudis^®), Meloksykam (movimex^®), Naproxen (naprosyn^®), Piroxicam (Feldene^®).

Powiązane choroby

Zaburzenia w produkcji i działania prostaglandyn biorą udział w problemach reprodukcyjnych, procesach zapalnych, chorobach sercowo -naczyniowych i raku.

Prostaglandyny są bardzo ważne w: 1) skurczu mięśni gładkich i stanu zapalnego, co wpływa na cykl menstruacyjny i poród; 2) odpowiedź immunologiczna, która wpływa na wdrożenie jaja i utrzymanie ciąży; 3) Ton naczyniowy, który wpływa na napięcie krwi podczas ciąży.

Wśród problemów reprodukcyjnych spowodowanych niepowodzeniami w regulacji prostaglandyn są dysmenorrhea, endometrioza, menorrhagia, niepłodność, spontaniczna aborcja i nadciśnienie ciąży.

Prostaglandyny kontrolują procesy zapalne ciała i skurcz oskrzeli. Gdy zapalenie rozciąga się bardziej niż normalnie, może rozwinąć się reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie oka) i różne choroby alergiczne.

Prostaglandyny kontrolują homeostazę sercowo -naczyniową i aktywność komórek naczyniowych. Gdy aktywność prostaglandyn jest wadliwa, zawały, zakrzepica, zakrzepiona, nieprawidłowe krwawienie, miażdżyca i choroby naczyń obwodowych.

Może ci służyć: względna obfitość

Prostaglandyny mają działanie immunosupresyjne i mogą aktywować czynniki rakotwórcze, sprzyjając rozwojowi raka. Nadekspresja enzymu COX-2 może przyspieszyć postęp guza.

Zastosowanie kliniczne

Prostaglandyny włamały się do sceny klinicznej z 1990 roku. Mają fundamentalne znaczenie dla leczenia jaskry ze względu na ich silną zdolność do zmniejszenia ciśnienia śródgałkowego.

Prostacikina (PGF₂) jest najpotężniejszym inhibitorem agregacji płytek krwi. Zignoruj ​​agregacje płytek krwi obecne już w układzie krążenia. Prostaciclin jest korzystny w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

PGE₁ I PGE₂ syntetyczne są używane do wywołania porodu. PGE₁ Służy również do utrzymania Ductus arteriosus W przypadkach wrodzonej choroby choroby serca.

Leczenie egzogennymi prostaglandynami może pomóc w przypadkach, w których wytwarzanie endogennych prostaglandyn jest słabe.

Przykłady prostaglandyn

PGE₂ Jest to prostaglandyna obecna w największej różnorodności tkanek, więc ma bardzo różnorodne funkcje. Współpracuje w odpowiedzi na ból, rozszerzenie naczyń (chroni przed niedokrwieniem) i zwężenie oskrzeli, ochronę żołądka (moduluje wydzielanie kwasu i przepływu krwi w żołądku), wytwarzanie śluzu i gorączki.

W endometrium stężenie PGE₂ Wzrasta w fazie lutowej cyklu miesiączkowego, osiągając maksimum podczas miesiączki, co wskazuje, że ta prostaglandyna odgrywa ważną rolę w płodności kobiet.

PGD₂ Jest obecny w ośrodkowym układzie nerwowym i w tkankach obwodowych. Ma zdolność homeostatyczną i zapalną. Interweniuje w kontroli snu i percepcji bólu. Jest zaangażowany w chorobę i astmę Alzheimera.

PGF_2α Jest obecny w mięśniach gładkich oskrzeli, naczyń krwionośnych i macicy. Interweniuje w zwężeniu oskrzeli i tonie naczyniowym. Może powodować aborcje.

Thromboxans a₂ oraz b₂ (TXA₂, TXB₂) Są to prostaglandyny obecne w płytkach krwi. Prostacikina (PGF₂) to prostaglandyna obecna w śródbłonku tętniczym.

TXA₂ i TXB₂ Są zwężającymi naczynia. PGF₂ jest odwrotnie. Homeostaza układu krążenia zależy od interakcji między tymi prostaglandynami.

Bibliografia

1. Curry, s. L. 2005. Niesteroidalne leki przeciwzapalne: przegląd. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298-309.
2. Díaz-González, f., Sánchez-Madrid, f. 2015. NLSAIDS: Uczenie się nowych sztuczek ze starych narkotyków. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, zm. I., Armstrong, e. J., Armstrong, a. W. 2017. Zasady farmakologii: patofizjologiczne podstawy terapii lekowej. Wolters Kluwer, Filadelfia.
4. Greley, w. J. 1987. Prostaglandins i system sercowo -naczyniowy: recenzja i aktualizacja. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
5. Marks, f., Furstenberger, g. 1999. Prostaglandyny, leukotrieny i inne eikozanoidy - od biogenezy po zastosowanie kliniczne. Wiley-vch, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandyny w zdrowiu i chorobie: przegląd. Seminaria w zapaleniu stawów i reumatyzm, 36, 37-49.
7. Pace-Aasciak, c., Grastrom, e. 1983. Prostaglandyny i pokrewne substancje. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, e., Fitzgerald, g. DO. 2011. Prostaglandyny i zapalenie. Arterioskleroza, zakrzepica i biologia naczyniowa, DOI: 10.1161/atvbaha.110.207449.
9. Silpa, s. R. 2014. Prostaglandyny i jego typy. PharmaTutero, 2; 31-37.
10. Voet, d., Voet, J. G., Pratt, c. W. 2008. Podstawy biochemii - życie na poziomie molekularnym. Wiley, Hoboken.