Struktura czynnika martwicy nowotworów (TNF), mechanizm działania, funkcja

On Czynnik martwicy nowotworów (TNF), znany również jako kaiktyna, jest naturalnie wytwarzanym białkiem w komórkach fagocytarnych lub makrofagów ludzkiego ciała i innych zwierząt ssaków. Jest to bardzo ważna cytoquina, która uczestniczy zarówno w normalnych procesach fizjologicznych, jak i w różnorodności procesów patologicznych ciała.

Jego odkrycie pochodzi z nieco ponad 100 lat, kiedy w. Coley stosował surowe ekstrakty bakteryjne do leczenia guzów u różnych pacjentów i stwierdził, że ekstrakty te miały zdolność indukowania martwicy tych guzów, jednocześnie wywołując ogólnoustrojową reakcję zapalną u pacjentów u pacjentów.

Martwica nowotworowa czynnik myszy alfa (źródło: TK Vallery/CC BY-SA (https: // creativeCommons.Org/licencje/by-sa/3.0) Via Wikimedia Commons)

Główny stymulator „prozapalny” aktywowany przez ekstrakty bakteryjne stosowane przez Coleya zidentyfikowano w 1975 r., Wykazując, że czynnik białkowy w surowicy leczonych pacjentów spowodował lizę guza, gdzie nazwa identyfikowania tej grupy tej grupy powstała białka (TNF (TNF -α).

Około 10 lat później, w 1984 r., Gen „czynnika martwicy nowotworów” był izolowany i scharakteryzowany, a w tym samym dniu izolowano kolejne podobne białko i oczyszczono w limfocytach T, które nazywano „limfotoksyną T alfa T” (TLα), który był następnie znany jako czynnik TNF-β.

Obecnie zdefiniowano liczne białka podobne do pierwotnie opisanych TNF, które tworzą rodzinę białka TNF (typ czynnika martwicy nowotworów) i w tym białka TNF-α, TNF-β, ligand CD40 (CD40L), ligand FA ( Fasl) i wiele innych.

[TOC]

Struktura

Na poziomie genu

Gen kodujący białko TNF-α występuje w chromosomie 6 (chromosom 17 u gryzoni)), a ten, który koduje białko TNF-β poprzedzają poprzedni w obu przypadkach (ludzki i gryzoni). Te dwa geny są w jednej kopii i mają przybliżony rozmiar 3 kb.

Biorąc pod uwagę fakt, że sekwencja odpowiadająca regionowi promującego genu TNF-α ma kilka miejsc związkowych dla czynnika transkrypcyjnego znanego jako „czynnik jądrowy Kappa B” (NF-κB), wielu autorów uważa, że ​​ich ekspresja zależy od tego ten czynnik.

Z drugiej strony region promotora genu TNF-β ma sekwencję unii dla innego białka znanego jako „Grupa o wysokiej ruchliwości 1” (HMG-1, z angielskiego Grupa o wysokiej mobilności 1).

Może ci służyć: miozyna: Charakterystyka, struktura, typy i funkcja

Na poziomie białka

Opisano dwie formy czynnika martwicy nowotworu Alfa, jedną, która jest powiązana z błoną (MTNF-α), a druga, która jest zawsze rozpuszczalna (STNF-α). Z drugiej strony czynnik martwicy nowotworów beta istnieje tylko w postaci rozpuszczalnej (STNF-β).

U ludzi kształt błony TNF-α składa się z polipeptydu z nieco ponad 150 odpadów aminokwasowych, które są przyłączone do sekwencji „lidera” 76 dodatkowych aminokwasów. Ma pozorną masę cząsteczkową około 26 kDa.

Translokacja tego białka na błonę występuje podczas jego syntezy, a ta postać jest „przekształcana” w formę rozpuszczalną (17 kDa) przez enzym znany jako „enzym konwersji TNF-α”, zdolny do przekształcenia MTNF-α w STNF -α.

Mechanizm akcji

Białka należące do grupy czynników martwicy nowotworów (TNF) wywierają swoje funkcje głównie dzięki ich powiązaniu ze specyficznymi receptorami w ludzkich komórkach ciała i innych zwierzętach.

Istnieją dwa rodzaje receptorów białek TNF w błonach plazmatycznych w dużej części komórek ciała, z wyjątkiem erytrocytów: receptory typu I (TNFR-55) i receptorów typu II (TNFR-75).

Oba typy receptorów mają homologię strukturalną w odniesieniu do zewnątrzkomórkowego miejsca Unii dla białek TNF, a także wiążą się z nimi z równoważnym powinowactwem. Różnią się zatem w wewnątrzkomórkowych trasach sygnalizacyjnych, które aktywują się po wystąpieniu procesu wiązania ligand-receeiver.

Śmierć komórki lub przeżycie za pośrednictwem białek TNF. Po lewej stronie grafiki pokazano trasę apoptotyczną i trasę „przetrwania” (źródło: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden/CC przez (https: // creativeCommons.Org/licencje/według/1.0) Via Wikimedia Commons)

Interakcja ligand-receptor TNF z dowolnym z jego receptorów promuje połączenie trzech receptorów do rozpuszczalnego trimera TNF-α (trimeryzacja receptorów) i wspomniane interakcje wyzwala odpowiedzi komórkowe, nawet gdy tylko 10% receptorów to zajęty.

Związek w receptorach typu I

Związek receptora ligandu z receptorami typu I służy jako „platforma rekrutacyjna” innych białek sygnalizacyjnych w domenach cytozolowych receptorów (część wewnętrzna). Wśród tych białek pierwszym, który „otrzymał” jest tradd lub białko białkowe z domeną śmierci związaną z receptorem TNFR-1 (angielski Białko domeny śmierci związane z TNFR-1).

TRUSA SYGNALII TNFR1. Nieciągłe szare linie reprezentują wiele kroków.

Następnie rekrutowane są trzy dodatkowe mediatory: białko interakcyjne z odbiornikiem 1 (RIP1, z angielskiego Białko interningowe odbiornika 1), Białko z domeną śmierci związaną z FA (FADD, angielski Białko domeny śmierci związane z FAS) i współczynnik 2 związane z odbiornikiem TNF (TRAF2, angielski Czynnik 2 związany z receptorem TNF).

Może ci służyć: fenyloalanina: cechy, funkcje, biosynteza, żywność

Receptory typu II

Gdy TNF wiąże się z receptorami typu II, powoduje to bezpośredni rekrutację białka TRAF2, co z kolei rekrutuje białko TRAF1. Te białka aktywują trasy białkowe MAPK (z angielskiego Aktywowana mitogenem kinaza białkowa), bardzo ważne z wewnątrzkomórkowego punktu widzenia sygnalizacyjnego u eukariotów.

Wiele dróg sygnalizacyjnych, które są aktywowane po połączeniu czynników TNF z ich receptorami, jest również związanych z aktywacją określonych czynników transkrypcyjnych, które wywołują wspólne odpowiedzi, które zostały opisane jako biologiczne „efekty” białek TNF.

Funkcjonować

Białko TNF-α jest wytwarzane głównie przez makrofagi układu odpornościowego, podczas gdy białko TNF-β jest wytwarzane przez limfocyty T. Jednak wykazano, że inne komórki ciała również wytwarzają te czynniki, choć w mniejszym stopniu.

Współczynnik martwicy nowotworów był bardzo zbadany pod kątem jego implikacji w normalnych procesach fizjologicznych, a także w ostrych i przewlekłych procesach patologicznych, w chorobach autoimmunologicznych oraz w procesach zapalnych związanych z różnymi rodzajami raka.

Białka te są powiązane z szybką utratą masy ciała u pacjentów cierpiących na ostre infekcje bakteryjne, które cierpią na raka i które przechodzą przez septyczne „starcie”.

Opisano trzy różne czynności biologiczne dla czynnika martwicy nowotworów:

- Cytotoksyczność przeciwko komórek nowotworów

- Supresja lipazy lipoproteiny adipocytów (LPL) i

- Zmniejszenie potencjału spoczynkowego błony miocytów (komórki mięśniowe).

Kształt błony TNF-α promuje cytotoksyczność i był zaangażowany w aktywność parakrynową TNF w niektórych tkankach.

Kiedy postrzegany jest bodziec jako endotoksyna bakteryjna, ta postać jest proteolipro aktywny TNF w surowicy i innych płynach ustrojowych.

Może ci służyć: enzym: operacja i przykłady

Wśród funkcji biologicznych białka TNF mogą również przyczyniać się do aktywacji limfocytów i leukocytów i migracji, a także promować proliferację komórek, różnicowanie i apoptozę.

Inhibitory

Wiele lekarzy przepisuje inhibitory białka TNF u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi (terapia anty-TNF). Wśród tych substancji są: infliksymab, etanercept, adalimumab, golimumab i cerolizumab pegol.

Najczęstszą formą stosowania są zastrzyki podskórne w udach lub brzuchu, a nawet praktykowane jest bezpośredni wlew żylny. Pomimo tego, ile z tych substancji może pomóc niektórym pacjentom, występują pewne działanie niepożądane z ich stosowaniem, wśród których wzrost ryzyka zakażenia zakażenia, takie jak gruźlica lub inne infekcje grzybicze.

„Naturalne” niefarmakologiczne inhibitory

Niektóre „cięte” fragmenty białek TNF (typ I i ​​typ II) znane również jako białka Unii TNF (TNF-BPS, angielski Białka wiążące nowotworów czynników czynnika) zostały wykryte w moczu pacjentów z rakiem, AIDS lub sepsą.

W niektórych przypadkach fragmenty te hamują lub zneutralizują aktywność białek TNF, ponieważ unikają interakcji ligand-receptor.

Inne „naturalne” inhibitory białek TNF wykryto w niektórych produktach roślinnych pochodzących z kurkumy i granatu, chociaż badania są nadal przeprowadzane w tym względzie.

Bibliografia

1. Baud, v., & Karin, m. (2001). Transdukcja sygnału przez czynnik martwicy nowotworów i jego krewni. Trendy w biologii komórkowej, 11 (9), 372-377.
2. Chu, w. M. (2013). Guz martwicy czynnikowej. Lottery raka, 328 (2), 222-225.
3. Kalilias, g. D., & Ivkiv, l. B. (2016). Biologia TNF, mechanizmy patogenne i pojawiające się strategie terapeutyczne. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, k., Kuzawińska, OR., & Bałkowiec -iskra i. (2014). Martwica Inhibitory guza Stanowe czynnik wiedzy. Archiwa medyczne: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, K. J., & Cerami, pH. Daje. (1994). Martwica czynnik nowotworowy: plejotopiczny cytokina i cel terapeutyczny. Coroczny przegląd medycyny, 45 (1), 491-503.
6. Wu, h., & Hymowitz, s. G. (2010). Struktura i funkcja czynnika martwicy nowotworów (TNF) na powierzchni komórki. W Handbook of Cell Signaling (PP. 265-275). Academic Press.